Isabel dos Santos sinh ra ở Baku, Azerbaijan, con gái lớn của cựu Tổng thống Angola José Eduardo dos Santos và người vợ đầu tiên Tatiana Kukanova (gốc Nga), người mà ông đã gặp trong khi du học ở nước cộng hòa Azerbaijan.[9][10][11] Isabel học tại trường nội trú nữ Cobham Hall, Kent. Vào đại học, bà học kỹ thuật điện[12] tại Đại học King ở Luân Đôn.[13] Ở đó, bà gặp người chồng tương lai Sindika Dokolo, con trai một triệu phú đến từ Zaire (Cộng Hòa Dân chủ Congo)